Ácidos Grasos Trans
Productores de enfermedades
y aceleradores el envejecimiento
LOS AGEs TRANS FUNCIONAN COMO UNA TOXINA ACELERADORA DEL ENVEJECIMIENTO
ENFOQUE
NUTRICIONAL ANTIENVEJECIMIENTO
Por:
Lic. Nut. Miguel Leopoldo Alvarado Saldaña
La salud y longevidad
del cuerpo y la mente humana dependen de un maravilloso, intrincado y delicado
universo de diversas sustancias químicas orgánicas. Entre las que se encuentran
enzimas, hormonas, neurotransmisores, citoquinas, eicosanoides y miles de diversas
substancias más. Algunos de estos compuestos orgánicos presentan una acción
agónica y sinérgica entre si, y otras por el contrario realizan acciones
antagónicas. El equilibrio entre la suma total de todas las acciones y
reacciones sinérgicas, agónicas y antagónicas es necesario para mantener en
perfecto estado de funcionamiento óptimo del metabolismo de los trillones de
células que conforman el cuerpo humano.
Entre ese basto
universo de biomoléculas y reacciones químicas, existe un conjunto de
sustancias denominadas eicosanoides, derivados oxigenados de los ácidos grasos
poliinsaturados de 20 carbonos de configuración cis-cis.
Un determinado perfil
de eicosanoides y de su equilibrio en las células, evoluciona con la edad, y
desde el nacimiento hasta la ancianidad sus concentraciones se van modificando,
cambiando sus proporciones relativas, siguiendo un patrón ordenado y apropiado
para mantener en armonía a las células para que estas se adapten adecuadamente
a cada etapa y condición específica de la vida manteniendo en condiciones
óptimas el funcionamiento fisiológico del cuerpo humano y la salud.
En la actualidad se
ha identificado la existencia de más de 100 eicosanoides diferentes
clasificados en 3 grupos, dependiendo del ácido graso de 20 carbonos del que se
deriven. Los de la serie UNO que son los más benéficos para el cuerpo humano se
sintetizan a partir del ácido dihomogammalinolénico (DGLA). Los de la serie DOS
cuya producción excesiva resulta perjudicial se deriva del ácido araquidónico
(AA). Y los de la serie TRES que contribuyen a neutralizar los efectos
perjudiciales de los de la serie DOS cuando estos se producen en exceso, se
derivan del ácido eicosapentaenoico (EPA).
Ahora se sabe de
acuerdo a investigaciones científicas llevadas a cabo durante más 70 años que
el cambiar arbitrariamente el aporte dietario de ácidos grasos esenciales
(AGEs) y de sus derivados de 20 carbonos de configuración cis-cis precursores
de los eicosanoides, por AGEs de configuración cis-trans, y/o artificialmente
saturados, de manera parcial o total, deja como único sustrato biológicamente
activo al AA.
El AA puede
acumularse en el cuerpo humano en concentraciones anormalmente elevadas,
provenientes de algunas grasas de origen animal y de algunas grasas vegetales
como el cacahuate. Pero también el AA puede obtenerse de la conversión de los
ácidos grasos GLA o DGLA, inducida por acción de la enzima delta 5 desaturasa.
La actividad de la delta 5 desaturasa puede ser incrementada en exceso por una
dieta muy elevada en carbohidratos, o bien por comer cualquier cantidad de carbohidratos
refinados, como lo son todos los productos alimenticios que contienen azúcar y
harina blanca.
La alteración
artificial del perfil de ácidos grasos que forman parte de los compartimientos
lipídicos de las células, da como resultado un desequilibrio en el sistema de eicosanoides,
creando patrón anormal de los mismos, inclinando la balanza a la producción y
acumulación de los derivados oxidados del ácido araquidónico (DOAAs),
produciendo una cascada de reacciones químicas patológicas que afecta a todas
las células y tejidos del cuerpo humano.
De esta
manera, los efectos adversos de los AGTs se deben en parte, a un incremento
anormal y patológico de la concentración de eicosanoides de la serie DOS
derivados del AA más allá de los sus limites de seguridad, lo que acelera el deterioro
y finalmente la muerte celular y el envejecimiento de los tejidos.
Cuando se
logra que los eicosanoides de las tres series se mantengan debidamente
balanceados, se conserva un estado óptimo de salud y un acrecentamiento de la
esperanza de vida saludable. Pero cuando algún factor que altere el equilibrio
eicosanoideo como el de la substitución de AGEs de configuración cis-cis, por
los de configuración cis-trans en los alimentos industrializados, sobreviene un
estado de degradación celular, de enfermedad crónicodegenarativa y de
envejecimiento acelerado y prematuro. En ese sentido, los AGTs se desempeñan
como una poderosa toxina desencadenante de diversas enfermedades crónicodegenerativas
y aceleradora del envejecimiento, siendo los
ácidos grasos poliinsaturados alterados por los procedimientos industriales el
factor causal principal y subyacente.
Desde ésta
perspectiva los AGEs de configuración cis-cis son elementos críticos en la
nutrición, ya que no pueden ser sintetizados por el organismo humano, deben ser
aportados por la alimentación en su configuración natural y no deben ser
substituidos por AGEs de configuración cis-trans.
Los AGEs de
configuración cis-cis, son necesarios para la producción de eicosanoides,
substancias que controlan la homeostasis celular mediante la regulación directa
e indirecta de enzimas fundamentales que intervienen en la mayoría de las rutas
metabólicas celulares incluyendo el funcionamiento eléctrico, la elasticidad, la
fluidez y la permeabilidad de las membranas celulares y subcelulares, la
estructura interna de las células, el transporte intracelular, la funcionalidad
de los receptores hormonales y de los canales de iones, la renovación proteínica,
la expresión genética, así como la eficiencia y el ritmo del metabolismo
energético aeróbico cuya función final es la síntesis de los enlaces cargados
de energía llamados ATP.
Los AGEs de
configuración cis-cis son necesarios para el mantenimiento de la
estabilidad homeostática y de las
constantes biológicas, por lo que cualquier insuficiencia o desequilibrio en el
suministro o alteración en su metabolismo perturbará de manera importante el
buen desempeño fisiológico de todo el organismo.
No obstante lo
anterior, la industria alimentaria ha forzado a la población a ingerir grandes
cantidades de AGTs. Muchas personas consumen una gran variedad de alimentos que
están de moda creyendo que le suministran a su cuerpo los valiosos e
importantes ácidos grasos esenciales, en cantidades adecuadas para mantener su
salud y su longevidad, sin estar conscientes de que están exponiendo a su
organismo de las toxinas sumamente potentes y dañinas que son los AGTs.
La fuente principal
de AGTs son los alimentos procesados en los que se agrega como ingredientes
grasas vegetales industrializadas (refinadas), sean hidrogenadas, o no
hidrogenadas.
Se la logrado
detectar ácidos grasos trans y ácidos grasos parcial y/o totalmente
hidrogenados, en proporciones fluctuantes, desde un 17 % en aceites vegetales,
hasta un 97 % en cremas, margarinas, mantecas vegetales, mayonesas, y en los
productos comestibles que contienen estos ingredientes.
La grasa de los
productos de ganado vacuno y ovejuno llegan a contener de forma natural cuando
mucho un 5 % de AGTs formados en los estómagos de los rumiantes, pero estos
ácidos grasos tienen una estructura distinta a los que produce la industria
alimentaria, y no son tóxicos como los producidos en la industrialización de
los alimentos.
He aquí algunos
ejemplos del % de AGTs en diversos alimentos:
|
Alimento
|
% de AGT
|
Alimento
|
% de AGT
|
|
Papas fritas
|
40
|
Mayonesa
|
40
|
|
Galletas saldas
|
30 a 40
|
Galletas dulces
|
30 a 50
|
|
Donas
|
35 a 40
|
Palomitas de maíz
|
30 a 50
|
|
Margarinas
|
58 a 97
|
Aceites procesados
|
17
|
|
Crema vegetal
|
97
|
Manteca vegetal
|
97
|
En 1995 un grupo de
directores de diversas industrias alimenticias en Estados Unidos publicó una
lista elaborada por ellos, que muestra el contenido de AGTs en diferentes
alimentos para que el consumidor pueda escoger la cantidad que desea consumir:
|
Alimento
|
% de AGT
|
Alimento
|
% AGT
|
|
Galletas dulces
|
39
|
Galletas saladas
|
35
|
|
Donas de nuez
|
35
|
Papas fritas
|
49
|
|
Papas francesas
|
43
|
|
|
Tras varios años de
investigación se encontró que en una dieta típica, su contenido fluctúa entre
10.9 hasta un 20 % del total de grasas totales consumidas, y que en gramos, el
consumo oscila entre 7 hasta 60 gramos por día, por persona de AGTs. En
Alemania el consumo se calculó en 3.4 gramos por día. En escocia en 7 gramos
por día. En tanto en España es de los más bajos de 2.4 gramos por día.
En los lactantes se
han encontrado en cantidades variables en sus fosfolípidos plasmáticos, pues se
ha demostrado que los AGTs consumidos por la madre, se concentran en la leche
materna atraviesan la barrera placentaria. En ocasiones desde el nacimiento o
durante la lactancia se forman placas de ateroma en las arterias de los
infantes provocadas por los ácidos grasos artificiales.
En las últimas
décadas, diversos estudios clínicos y epidemiológicos han demostrado que los
AGTs producen efectos adversos muy importantes sobre el estado de salud física
y mental y predisponen a diversas enfermedades crónicodegenerativas. Actúan
adversamente sobre las lipoproteínas plasmáticas, incrementan las LDL y
disminuyen las HDL.
Un estudio
recientemente publicado estima que en la población de Estados Unidos el riesgo
de padecer enfermedad cardiovascular es un 96 % más alto cuando los AGTs
remplazan tan sólo un 2 % de las calorías provenientes de los hidratos de
carbono o de los AGEs de configuración cis-cis.
Los datos del estudio
Fragmingham en Estados Unidos muestran así mismo que el riesgo de enfermedad
cardiaca es significativamente mayor en personas que consumen margarina. Ha
sido también comprobado que el desarrollo fetal y el crecimiento postnatal puede
ser retardado debido al paso de ácidos grasos trans a través de la placenta.
Además de otras enfermedades
degenerativas como causa de incapacidad y muerte que se asocian normalmente al
envejecimiento y que pueden correlacionarse al consumo de AGTs, tan solo el
infarto y el accidente cerebrovascular causan el 25 por ciento de las muertes
que se producen en el mundo, cobrando alrededor de 12 millones de vidas por año
en los países de Latinoamérica, la tasa de mortalidad por enfermedades
cardiovasculares ocupa el 4to lugar de todo el mundo.
El mayor porcentaje de las víctimas
tienen menos de 65 años. En vista del aumento actual de la esperanza de vida,
estas muertes deberán ser consideradas como prematuras y evitables si se consumiera
una alimentación saludable.
¿Quienes
consumen actualmente AGTs?
Las
personas que comen:
- Cualquier forma y tipo de aceites
comerciales incluyendo los de canola, girasol, ajonjolí, pepita de uva y
cualquier otro aceite poliinsaturado que haya sido extraído en caliente.
- Cualquier alimento frito con
aceites comerciales y/o con aceites vegetales prensados en frío, pues al
calentar estos aceites se producen AGTs.
- Aderezos hechos con aceites
industrializados.
- Mayonesa elaborada con aceites
industrializados.
- Margarina de cualquier tipo,
aunque en su etiqueta aseguren fraudulentamente que no los tienen y que
son ricas en ácidos grasos omegas o esenciales.
- Cremas vegetales y crema
chantilly.
- Manteca vegetal.
- Quesos y cualquier otro tipo de
producto comestible anunciado como "saludable" a los que se les
ha agregado cualquier tipo de grasas o aceites vegetales industrializados.
- Cremas para café u otras bebidas.
Son innumerables los
"productos comestibles", "saludables" o no, que contienen
concentraciones de AGTs, suficientes para causar estragos en la salud y
acelerar el envejecimiento.
Lic. Nut.
Miguel Leopoldo Alvarado Saldaña.
Diplomado en:
Nutrición (UIA), Nutrición y Antropometría Aplicada al Deporte (UIA), Nutrición
Clínica y Bariatría (CMB), Medicina Natural (UIC), Medicina Antienvejecimiento
(IMEL), Medicina Estética (IMEL), Estrategia en Recuperación Biológica
(COMEREBI), Estética Medica (CMB). Instructor Certificado en Zone Perfect por
Barry Sears, P h. D. Zone Perfect. Socio fundador de la "Asociación
Mexicana de Medicina Antienvejecimiento" A. C. Fundador y presidente de la
AHANAOA A. C.: "Asociación Hispano Americana de Nutriología Alternativa,
Ortomolecular y Antienvejecimiento" A. C.
Eicosanoides
En bioquímica,
eicosanoide es el nombre general que se le da a un grupo de
moléculas de constitución
lipídica y derivados del
omega-3 (ω-3) o del
omega-6 (ω-6), ambos a su vez ácidos grasos. Cumplen amplias funciones como mediadores para el
sistema nervioso central, los eventos de la
inflamación y de la
respuesta inmune tanto de
vertebrados como
invertebrados. Todos los eicosanoides son moléculas de 20
átomos de
carbono y están agrupados en
prostaglandinas,
tromboxanos,
leucotrienos, y ciertos
hidroxiácidos precursores de los leucotrienos. Constituyen las moléculas involucradas en las redes de
comunicación celular más complejas del organismo animal, incluyendo el hombre.
Historia
El término fue usado por primera vez por E. J. Corey, et al., en
1980 para nombrar a un grupo de moléculas que procedían de cierto
ácido graso compuesto por 20 carbonos.
[1]
Cincuenta años antes, en
1930, el
ginecólogo Raphael Kurzrok y el
farmacólogo Charles Leib describieron a la prostaglandina como un componente del
semen (
prosta de
próstata) capáz de hacer contraer la
musculatura lisa del
útero. Entre
1929 y
1932, Burr y Burr mostraron que el eliminar las grasas de la
dieta de un animal le conlleva a
enfermedades de deficiencia nutritiva, de donde describieron por primera vez el concepto de ácidos grasos esenciales.
[2]
En
1935,
Ulf von Euler identificó la prostaglandina. En
1964 Sune Karl Bergström y
Bengt Samuelsson
enlazaron las observaciones previas al demostrar que los eicosanoides
"clásicos" derivaban del ácido araquidónico, considerado recientemente
como uno de los ácidos grasos esenciales
[3] y
componente de los
fosfolípidos de la
membrana plasmática.
En
1971,
Vane describió que ciertas sustancias como la
aspirina ejercen su efecto a través del bloqueo de la síntesis de prostaglandinas, una de las agrupaciones de los eucosanoides.
[4] Von Euler recibió el
Premio Nobel en
medicina en
1970, y posteriormente en
1982 lo recibieron Samuelsson, Vane y Bergström.
E. J. Corey ganó el Premio Nobel de
Química en
1990 por la síntesis de las prostaglandinas principalmente.
Bioquímica
Estructura de Algunos Eicosanoides
 |  |  |
| Prostaglandina E1. El anillo de 5 lados es característico de su clase. | Tromboxano A2. Los oxígenos se han adentrado en el anillo. | Leucotrieno B4. Note los tres doble enlaces conjugados. |
 |  |
| Prostaciclina I2. El segundo anillo lo distingue de las prostaglandinas. | Leucotrieno E4, un ejemplo de un leucotrieno "cisteinilo". |
De cada tipo de molécula agrupada dentro de los eicosanoides, derivan
dos o tres moléculas producidas, bien sea a raíz de un ácido graso
esencial tipo ω-3 o del tipo ω-6.
Los eicosanoides son ácidos carboxílicos, virtud del cual obtienen sus propiedades metabólicas.
[5] Aquellos derivados del omega-6 (ω-6) por lo general tienen peculiaridades
antiinflamatorias, no tanto así los derivados del omega-3 (ω-3). De los eicosanoides, las prostaglandinas y los tromboxanos son
hidrocarburos cíclicos,
es decir, una porción de su cadena es cerrada, mientras que los
leucotrienos y los hidroxiácidos son lineales (abiertas de principio a
find de su cadena). Todos ellos derivan del ácido araquidónico (AA),
tienen 4 dobles enlaces y son ácidos grasos esenciales. Además del ácido
araquidónico, otros ácidos grasos esenciales también pueden servir como
precursores de estas moléculas, por ejemplo, el
ácido linoleico y el
ácido linolénico.
- Las prostaglandinas tienen 20 átomos de carbono, un grupo de ácido carboxílico y un anillo de cinco carbonos como parte de su estructura. Todas las prostaglandinda tienen un ciclopentano (un anillo de cinco (penta) carbonos), excepto la prostaglandina I2, que tiene un anillo adicional.
- Los tromboxanos son moléculas cíclicas (heterociclo
de 6 carbonos ó 5 carbonos y 1 Oxígeno). Tienen estructuras parecidas a
las prostaglandinas y siguen la misma nomenclatura. Constan de un
anillo y dos colas. Se encontraron primeramente en los trombocitos (plaquetas), de allí su nombre tromboxano.
- Los leucotrienos son moléculas lineales, con un pequeño anillo de oxano. Se identificaron en leucocitos y por ello se les conoce como leucotrieno. Aunque tienen cuatro enlaces dobles, inicialmente se pensaba que tenían 3 dobles enlaces conjugados (de allí trieno).
- El ácido linoleico (un ω-6) tiene la última insaturación a seis posiciones del final y producen el ácido araquidónico y pueden formar directamente la prostaglandina G2 (pro-inflamatorios).
- El ácido linolénico (un ω-3) tiene la última insaturación a 3
posiciones del final, impidiendoles producir ácido araquidónico por sí
mismos. Son capaces de producir la prostaglandina G3 (son antiinflamatorios).
Se notará que las actividades metabólicas de los derivados eicosanoides
depende de su estructura bioquímica y por lo general, explican los
populares efectos en la
salud del omega-3 y del omega-6.
[6] [7] [8] [9]
Nomenclatura
Estructura química del ácido 14,15-epoxieicosatrienoico, considerado un eicosanoide.
Un "eicosanoide" (
eicosa-,
griego:
veinte; véase
icosaedro) es el término general
[10] para los moléculas oxigenadas derivadas de ácidos grasos esenciales todas de 20 carbonos:
El uso de la palabra se limita a los leucotrienos (LT) y a tres tipos de
prostanoides: las prostaglandinas (PG),
prostaciclinas (PGI) y tromboxano (TX). En algunos casos se usa el término para incluir a otros productos, incluyendo
lipoxinas,
lipoxenos,
lipoxinoides, los varianes del
ácido epoxieicosatrienoico (EET) y
hepoxilinas.
[11]
Un eicosanoide cualquiera se denota con una abreviación de cuatro
caracteres, compuesta de:
- Carácter 1 y 2. Una abreviación de dos letras del nombre del compuesto (tromboxano = TX).[12]
- Carácter 3. Una letra que denote secuencia y no necesariamente relacionada con el nombre del compuesto,[13] y;
- Carácter 4. Un sub-índice representando el número de enlaces dobles en la molécula.
Por ejemplo:
- - Derivados prostanoides del EPA tienen tres dobles enlaces, por ejemplo: PGG3, PGH3, PGI3, TXA3, mientras que los leucotrienos tienen cinco: LTB5.
- - Los prostanoides derivados del AA tienen dos enlaces dobles: PGG2, PGH2, PGI2, TXA2 mientras que los leucotrienos tienen cuatro: LTB4.
La PGF
2a/b se refiere a la orientación de los
hidroxilos (-OH) en comparación con el anillo:
a = los hidroxilos están orientados hacia los mismos lados; y
b = hacia lados opuestos.
Biosíntesis
La
oxidación catalítica de ácidos grasos es un requisito para la producción de eicosanoides, y ocurre gracias a dos familias de
enzimas:
Vias de los Eicosanoides
| Eicosanoides 'Clásicos' | Otras moléculas derivadas de ácidos grasos esenciales de 20 carbonos |
Los ácidos grasos tienen
dos destinos eicosanoideos:
- La vía del 5-lipoxigenasa:
- Vía de la Ciclooxygenasa
("prostanoides"): - Prostaglandinas
- Prostaciclina
- Tromboxanos
| Otras rutas oxidativas generan
productos similares:
| Está también la adición por
etanolamina o glicerol:
|
El primer paso de la biosíntesis de eicosanoides ocurre cuando la célula es activada por
lesión celular,
citocinas,
factores de crecimiento u otros
estímulos.
La vía es tan compleja que el estímulo puede ser un eicosanoide mismo
producido por una célula vecina. Esos estímulos provocan la liberación
de
fosfolipasa a nivel de la
membrana celular el cual viaja a la membrana del
núcleo celular. Una vez allí, este
biocatalizador, dependiendo del isotipo, produce la
hidrólisis (1) del
enlace fosfodiéster de los
fosfolípidos (por la enzima
fosfolipasa A2) o (2) del
diacilglicerol (por la
fosfolipasa C).
Esas interacciones libera de la membrana un ácido graso esencial de 20
carbonos. La hidrólisis de los fosfolípidos parece ser la
reacción limitante, y por ende, la mas regulada en la formación de eicosanoides.
Aquellas células que no posean en su
citoplasma la enzima fosfolipasa A
2, por lo general son células deprovisatas de síntesis de eicosanoides. Es una fosfolipasa específica para ciertos
fosfolípidos
que contengan bien sea AA, EPA o DGLA en una posición determinada de la
molécula. La fosfolipasa citoplasmática es la liberadora de precusores
del
factor activador de plaquetas (PAF).
[16]
Peroxidación lipídica y otras especies de oxígeno reactivo
En el paso siguiente, los ácidos grasos libres de la membrana son oxigenados por cualquier vía
reactiva del oxígeno. Las vías eicosanoidea específicas son la vía de la lipoxigenasa, ciclooxigenasa o
O2 (véase tabla arriba). A pesar de que el ácido graso es
simétrico, los eicosanoides resultantes de ellos son compuestos
quirales; el proceso de oxidación ocurre con alta
estereoespecificidad.
La oxidación lipídica es una reacción potencialmente peligrosa para la
célula, en particular si ocurre cerca del núcleo. Sin embargo, la célula
está provista de mecanismos que
previenen oxidaciones
innecesarias. La ciclooxigenasa (COX), las lipoxigenasas y fosfolipasas
son enzimas altamente reguladas, por ejemplo, existen a lo menos ocho
proteínas activadas para coordinar la producción de leucotrienos,
algunas en múltiples conformaciones.
[9]
La oxidación tanto por COX o lipoxigenasa libera espcies de oxígeno reactivo (
ROS: como
iones de
oxígeno), de hecho los productos iniciales de los eicosanoides son también altamente peroxidativos. El leucotrieno LTA
2 es capáz de formar
aductos con
tejido nuclear. Otras reacciones con lipoxigenasas generan lesión celular: ciertos modelos con
murinos implican a la 15-lipoxigenasa en la
patogénesis de la
aterosclerosis.
[17] [18]
La oxidación en la producción de eicosanoides está compartimentalizada,
limitando aún más la posibilidad de lesión por peróxidos reactivos. Las
enzimas biosintéticas de eicosanóides (como la
glutatión S-transferasa, la
epóxido hidrolasa y transportadores
protéicos) pertenecen a familias cuyas funciones están involucradas en la desintoxicación celular. Esto sugiere que las
señales eicosanoides pudieron haber
evolucionado de la desintoxicación de los amenazantes ROS.
De algún modo la célula encuentra ventajoso generar hidroperóxidos
lipídicos cercano a su núcleo. En ese estado, las PG y LT pueden enviar
señales intracelulares o bien regular la
transcripción genética de
ADN, mientras que LTB
4 es el
ligando del receptor nuclear llamado "receptores activados por la proliferación de los peroxisomas" (PPAR).
[7]
Biosíntesis de prostanoides
- Varias drogas reducen la inflamación bloqueando la síntesis de prostanoides, tales como la ciclooxigenasa, la aspirina y otros AINES.
Compuesto inicial: (Prostaglandina H2)
Compuestos derivados
Reacción mediada por enzima
Númerales = Compuesto prostanoides:
1 Prostaglandina H
2;
2 Prostaglandina E
2;
3 Prostaglandina F
2;
4 Prostaglandina A
2;
5 Prostaglandina B
2;
6 Prostaglandina D
2;
7 Prostaglandina J
2;
8 Prostaglandina I
2 (
prostaciclina);
9 6-ceto-prostaglandina Fα;
10 Tromboxano A
2.
Texto = Enzimas:
A. Prostaglandina E sintasa;
B. Prostaglandina E 9-cetoreductasa;
C. Prostaglandina D sintasa;
D. Prostaciclina sintasa;
E. Tromboxano-A sintasa.
Los precursores prostanoides son ácidos grasos esenciales que provienen
de la dieta y son incorporados a los fosfolípidos, normalmente en la
posición 2. Los
corticoides son
inhibidores
de las fosfolipasas que inhiben la síntesis de prostaglandinas. También
producidos por el ácido araquidónico, este se puede incorporar por dos
vías, la vía cíclica: del que son sintetizados las prostaglandinas y
tromboxanos; y la vía lineal: productora de hidroxiácidos y
leucotrienos.
Las prostaglandinas son, entre otras, agentes proinflamatorias y anticoagulantes. Las
células endoteliales, por ejemplo, producen prostaciclina (PGI
2), que tiene un efecto vasodilatador y de inhibición de la agregación plaquetaria.
El ácido araquidónico se transforma en PGH
2 mediante la prostaglandina
sintasa. Tiene 2 actividades enzimáticas diferentes: actividad ciclooxigenasa y actividad hidroperoxidasa.
La ciclooxigenasa (COX) cataliza la conversión de ácidos grasos libres a prostanoides en un proceso que consta de dos pasos (
Nota:
el ácido araquidónico (AA) es la fuente mas abundante de eicosanoides
de modo que las siguientes reacciones son descritas en términos de AA,
aunque el ácido eicosapentaenoico (EPA) y DGLA producen sus metabolitos
de manera similar):
La primera etapa de la reacción es catalizada por la actividad
ciclooxigenasa que rompe el ciclopentano, se añaden dos moléculas de O
2 molecular como
enlaces peróxidos y las
cargas negativas hacen que se corra el
electrón formando el
ciclopentano, un anillo de carbonos de
5-lados
cercano a la mitad de la cadena del ácido graso. Ello forma la
inestable Prostaglandina G (PGG) de vida corta. Luego, la gran
inestabilidad de la PGG hace que rápidamente se transforme, catalizado
por la actividad hidroperoxidasa, a PGH
2 porque se rompe el grupo peróxido liberando un oxígeno, formando así la PGH.
La PGH
2 da lugar a todas las prostaglandinas y a todos los
tromboxanos (TX). Todas tienen un anillo único en su centro, por lo que
difieren levemente en estructura. Los compuestos de la PGH y sus
metabolitos tienen un anillo de 5-carbonos
enlazados
por dos oxígenos. Las prostaciclinas resultantes tienen su anillo
articulado a otro anillo oxigenado. El anillo de los tromboxanos se
vuelve de
6-lados
con un oxígeno y los leucotrienos no tienen anillos. La especificidad
de la síntesis de PG es que cada tejido sólo tiene un enzima y sólo
puede sintetizar una única PG.
Biosíntesis de leucotrienos
La enzima 5-lipoxigenasa (5-LO) usa una proteína activadora llamada
FLAP para introducir un oxígeno en el lípido del ácido araquidónico y así convierte el
ácido araquidónico en el hidroxiácido
HPETE (ácido hidroperoxideicosatetraenóico), que
espontáneamente se
reduce, generando los
HETE
(ácidos 5-hidroxieicosatetraenoicos). La misma enzima 5-LO actúa de
nuevo, esta vez sobre el 5-HETE para convertirlo en leucotrieno A
4 (LTA
4), que puede ser convertido a LTB
4 por la enzima A4 epóxido-hidrolasa, si la necesidad celular así lo requiere. Varias células usan la enzima leucotrieno C4
sintetasa para conjugar el
glutatión con LTA
4 y producir LTC
4, que es transportado al exterior de la célula, donde el
grupo funcional del
ácido glutámico es extraído para generar LTD
4. Ciertas
peptidasas cortan el leucotrieno LTD
4 para formar LTE
4. Entre las células que usan esta enzima están los
macrófagos alveolares,
eosinófilos, y
mastocitos. Los leucotrienos LTE
4, LTD
4 y LTC
4 contienen
cisteína por lo que son colectivamente llamados leucotrienos cisteinilos.
[19]
La serie ω-3 y ω-6
"La reducción de eicosanoides derivados del ácido araquidónico y la
disminución de la actividad de sus productos alternos debido a los
ácidos grasos ω-3 sirven como el fundamento para explicar algunos de los
efectos beneficiosos de la mayor ingesta de ω-3." Kevin Fritsche[20]
El
ácido araquidónico (AA; 20:4 ω-6) está al tope de la "cascada del ácido araquidónico" compuesto por mas de veinte
tipos de señales
eicosanoideas, controlando una amplia gama de funciones celulares,
específicamente aquellos que regulan la inflamación, inmunidad y el
sistema nervioso central.
[8]
En la respuesta inflamatoria, dos grupos adicionales de ácidos grasos
esenciales de la dieta forman cascadas similares y compiten con la
cascada del ácido araquidónico. El
ácido eicosapentaenóico (EPA, 20:5 ω-3) provee la cascada competidora mas importante. El
ácido dihomogammalinolénico
(DGLA 20:3 ω-6) provee una tercera y menos prominente cascada. Estas
dos cascadas alternativas menguan los efectos inflamatorios del ácido
araquidónico y sus productos. La baja ingesta en la dieta de estos ácido
grasos esenciales menos inflamatorios, especialmente los ω-3, han sido
enlazados a variadas enfermedades pro-inflamatorias, y probablemente
algunas
enfermedades mentales.
Tanto el
Instituto Nacional de Salud como la
Biblioteca Nacional de Medicina de los
Estados Unidos afirman que existen evidencias científicas sugiriendo que el incremento de ω-3 en la
dieta mejora los casos con
hipertrigliceridemia, la prevención secundaria de
enfermedad cardiocascular e
hipertensión. La administración de ω-3 a ω-6 de 3:1 a
perros con heridas cutáneas sanan sus lesiones con considerablemente menos
síntomas y signos inflamatorios, como
edema.
[21]
Otras evidencias sugieren que el incrementar el ω-3 dietético
previene enfermedades cardiovasculares,
artritis reumatoide y protege contra la
toxicidad por
ciclosporina en pacientes con
trasplante de órgano. Se ha notado igualmente ciertas evidencias preliminares que demuestran que los ω-3 pueden mejorar los
síntomas de ciertos desórdenes
psiquiátricos.
[22]
Además de la influencia sobre los eicosanoides, las
grasas poliinsaturadas modulan la respuesta inmunitaria por medio de tres mecanismos adicionales: (a) alteran la
composición y
función de la
membrana, incluyendo la composición de la
capa bilipídica; (b) disrumpen la biosíntesis de
citocinas; y (c) activan directamente la
transcripción genética.
[20] De todas estas, la acción de las grasas poliinsaturadas sobre los eicosanoides es la mas explorada.
Mecanismos de la acción de la ω-3
Los eicosanoides del ácido araquidónico generalmente promueven la inflamación. Aquellos del EPA y el
ácido γ-linolénico (
vía DGLA) son por lo general menos inflamatorias, o mejor dicho inactivas e incluso anti-inlfamatorias.
La figura muestra la síntesis de cadenas ω-3 and -6, así como los eicosanoides principales del AA, EPA y DGLA.
Fuentes de EFA: Producción de Ácidos Grasos Esenciales (EFA) y
metabolismo para la formación de Eicosanoides. En cada paso, las
cascadas del ω-3 y ω-6 compiten por sus enzimas.
El ω-3 y el DGLA se oponen a los efectos inflamatorios de los
eicosanoides del ácido araquidónico (AA) en tres maneras a lo largo de
las vías metabólicas:
- Desplazamiento. El ω-3 de la dieta disminuye las
concentraciones de AA en los tejidos. Estudios con animales muestran que
el incremento de ω-3 en la dieta resulta en una disminución de AA en el
cerebro y otros tejidos.[23] El ácido linolénico (18:3 ω-3) contribuye en ello, al desplazar el ácido linoleico
(18:2 ω-6) de las enzimas elongasa y desaturasa que producen al AA. EPA
inhibe la liberación de AA de la membrana celular por medio de fosfolipasa A2.[24]
Otros mecanismos involucrando el transporte de los EPA puede que juegen
un papel en ello. Lo opuesto también se cumple: la elevación del ácido
linoleico en la dieta disminuye la conversión en el cuerpo de ácido
α-linolénico a EPA. Sin embargo, el efecto no es tan potenciado; la
desnaturasa tiene una mayor afinidad por el ácido α-linolénico que por
el ácido linoleico.[25]
- Inhibición competitiva: DGLA y EPA compite con el AA por el
acceso a las enzimas ciclooxigenasa (COX) y lipoxigenasa. De modo que la
presencia de DGLA y de EPA en los tejidos disminuye la producción de
eicosanoides derivados del AA. Por ejemplo, el ácido gamma-linolénico
(GLA) en la dieta incrementa el DGLA en los tejidos y disminuye al
tromboxano TXB2 (un derivado del AA).[26] [27] De igual manera, EPA inhibe la producción de las PG de serie 2 y de los TX (también derivados del AA).[28] A pesar de que DGLA no forma LT, un derivado del DGLA bloquea la transformación de AA a LT.[29]
EPA disminuye la formación de leucotrienos cisteinilos derivados del AA
(LTC de serie 4, LTD y LTE) formando en vez la menos activa serie 5.[30] Otra grasa ω-3, el ácido docosahexaenoico (DHA) (22:5 ω-3), no produce eicosanoides pero inhibe la formación de prostanoides derivados del AA.[31]
- Oposición. Ciertos eicosanoides derivados del DGLA y EPA se oponen a sus homólogos derivados del AA. Por ejemplo, DGLA produce PGE1, que poderosamente contrarresta al descendiente araquidónico PGE2.[32] También produce leucotrieno LTB5 que impide la acción de los LTB4 derivados del AA.[33]
Los peces y otros animales marinos que consumen
fitoplancton, tienen un elevado contenido en ω-3, de modo que una dieta rica en
pescado tiende a disminuir los problemas inflamatorios, cardiovasculares, etc. Los
esquimales de
Groenlandia, por ejemplo, a pesar de su alto consumo de grasas y baja ingesta de
carbohidratos, presentan baja incidencia de alto
colesterol,
triglicéridos y
lipoproteínas de
baja densidad, y mayores valores de lipoproteínas de
alta densidad. Sufren menos problemos cardíacos, y quienes tienen
cardiopatías manifiestan un bajo
índice de mortalidad (apróx. 10%), en comparación con la población norteamericana (50%). Entre los esquimales también se nota menor incidencia de
asma,
diabetes,
psoriasis y enfermedades autoinmunes, entre otras.
[34]
Función y farmacología
La cantidad de estas
grasas
presentes en la dieta individual afectará las funciones controladas por
el tipo específico de eicosanoide, afectando el riesgo de
enfermedades cardíacas, la concentración de
triglicéridos en sangre, la
presión arterial, y
artritis. Ciertas drogas como la
aspirina y otros antiinflamatorios (
no esteroideos) actúan regulando negativamente (disminuyendo) la
síntesis de ciertos eicosanoides. Los eicosanoides se hallan en una gran variedad de
microorganismos,
plantas y
animales. En los humanos, son
hormonas locales que son liberadas por la mayoría de las
células, actuando sobre la
misma célula u otras
cercanas para ser luego rápidamente inactivadas. Son potentes en concentraciones
nanomolares, no son almacenadas dentro de las células y su
biosíntesis es activada solo según sea requerida.
Los eicosanoides tienen una
vida media de segundos a minutos. Los antioxidantes dietéticos inhiben la producción de algunos eicosanoides inflamatorios (por ej:
Resveratrol en contra del tromboxano y algunos leucotrienos).
[35] Las prostaglandinas (PG) se utilizan para provocar partos, contracción muscular lisa (PGE
2). Si se consigue una dieta con la relación adecuada
[sin referencias], se consigue que sean antiinflamatorios. La mayoría de los
receptores de eicosanoides están acoplados a la
superfamilia de las
proteínas G.
Receptores: Cada eicosanoide tienen un receptor específico
Leukotrienos:
- CysLT1 (leucotrieno cisteinilo
receptor tipo 1) - CysLT2 (leucotrieno cisteinilo
receptor tipo 2) - BLT1 (Leukotrieno receptor B4)
|
Prostanoides:
- PGD2: DP-(PGD2)
- PGE2:
- EP1-(PGE2)
- EP2-(PGE2)
- EP3-(PGE2)
- EP4-(PGE2)
- PGF2α: FP-(PGF2α)
- PGI2 (prostaciclina): IP-(PGI2)
- TXA2 (tromboxano): TP-(TXA2)
|
Complejidad metabólica
"Es argumentable que la cascada del ácido araquidónico sea la mas
elaborada de los sistemas de comunicación celular que un neurobiólogo
tenga que enfrentar."Daniele Piomelli[8]
Las vías de señalización de los eicosanoides son complejas, por lo que
resulta dificil caracterizar la acción de un eicosanoide en particular.
Por ejemplo la PGE
2 se une a cuatro
receptores, nombrados
EP1–4. Cada uno es codificado por un
gen individual, y algunos existen en varias formas (
isoformas). Cada receptor EP a su vez se parea con una
proteína G. El receptor EP
2, EP
4 y una de las isofromas del EP
3 tienden a
acoplarse con G
s. El hacerlo incrementa el
AMP cíclico y resulta antiinflamatorio. El receptor EP
1 y otra isoforma del EP
3 se unen a la proteína G
q, incrementando el
calcio intracelular y ello es pro-inflamatorio. Finalmente, otra isoforma del receptor EP
3se une a la proteína G
i, disminuyendo el cAMP y al mismo tiempo incrementando el
calcio intracelular. Muchas células del
sistema inmune expresan multiples receptores que se unen a estos aparentemente opuestos sistemas.
[36]
Se presume que la PGE
3 derivado del EPA tiene un efecto algo distinto en este sistema, pero no se conocen bien las características de ello.
Papel en la inflamación
Farmacia: Eicosanoide, análogos eicosanoideos y receptores antagonistas usados como medicamentos
| Medicamento | Tipo | Uso o circunstancia médica |
| Alprostadil | PGI1 | Disfunción eréctil, preservar
un conducto arterioso
presente del feto |
| Beraprost | análogo PGI1 | Hipertensión pulmonar, evitar
lesión por reperfusión |
| Bimatoprost | análogo PG | Glaucoma, hipertensión ocular |
| Carboprost | análogo PG | Partos inducidos,
aborto inducido |
| Dinoprostone | PGE2 | Partos inducidos |
| Iloprost | PGI2 analog | Hipertensión arteria pulmonar |
| Latanoprost | análogo PG | Glaucoma, hipertensión ocular |
| Misoprostol | análogo PGE1 | Úlcera del esómago, Parto
inducidos, aborto inducido |
| Montelukast | receptor antagonista del LT | Asma, alergias |
| Travoprost | análogo PG | Glaucoma, hipertensión ocular |
| Treprostinil | análogo PGI | Hipertensión pulmonar |
| U46619 | Longer lived
análogo TX | Para investigaciones |
| Zafirlukast | receptor antagonista del LT | Asma |
Por mucho tiempo se han conocido los signos cardinales de la
inflamación, tales como:
calor,
dolor,
rubor (enrojecimiento) y
tumor (hinchazón). Los eicosanoides están involucrados en cada uno de esos
signos.
-
Enrojecimiento—La
picadura de insecto inicia la respuesta clásica de la inflamación. Ciertos vasoconstrictores de corta duración, como la PGI
2 y el TXA
2—se
liberan rápidamente después de la lesión. haciendo que, inicialmente,
el sitio pueda tornarse momentariamente pálido. Luego TXA
2 actúa como mediador de la liberación de vasodilatadores como PGE
2 y LTB
4. Los
vasos sanguíneos se llenan y la lesión se enrojece (rubor).
-
Inflamación—El LTB
4 hace que los vasos sanguíneos se vuelvan mas
permeables. El
plasma sale a los
tejidos conjuntivos, hinchándolos. El proceso también libera citocinas proinflamatorias.
Dolor—Las citocinas incrementan la actividad de COX-2. Ello eleva los niveles de PGE
2, haciendo a los
nervios del dolor mas sensitivos.
-
Calor—Las PG
2
son compuestos proinflamatorios, son producidos como respuesta de
defensa del organismo frente a una infección: incrementan la temperatura
del organismo, provocan vasodilatación. La PGE
2 es un potente agente pirético. La
aspirina es un inhibidor de las prostaglandinas e inhibe la síntesis de PG inflamatorias. La aspirina y los
AINES (
paracetamol,
butiprofeno,
ibuprofeno)
bloquean la acción de COX y detienen la síntesis de prostanoides,
limitando así la fiebre o el calor de la inflamación localizada.
Acción de los prostanoides
Los prostanoides juegan un papel principal como mediadores de los
síntomas locales de la inflamación: vasoconstricción o vasodilatación,
coagulación,
dolor y fiebre. La inhibición de la ciclooxigenasa, especialmente la
forma inducible COX-2, es el fundamento de los antiinflamatorios
no-esteroideos (
AINES),
como la aspirina. COX-2 es responsable del dolor y la inflamación,
mientras que el COX-1 es el responsable por las acciones agregadoras de
plaquetas. Los prostanoides activan receptores hormonales en el núcleo, de la familia
esteroidea/
tiroidea, como el ya mencionado PPAR
γ, al influenciar directamente la
transcripción genética.
[37] Cuando se daña un vaso sanguíneo, disminuye la producción de PGI
2, aumentan los TXA
2 y se produce la agregación plaquetaria (coagulación).
Los tromboxanos (TX) son vasoconstrictores e incrementan la agregación de las plaquetas. Las plaquetas producen TXA
2. La aspirina inactiva la enzima de las plaquetas acción que es
irreversible. Por eso, el efecto total de la aspirina es
anticoagulante porque afecta más a las plaquetas ya que no tienen núcleo y no pueden fabricar nuevas enzimas. El efecto que tiene a
dosis bajas es beneficioso en las personas con riesgo alto de
trombosis o
infartos. La aspirina está contraindicado a personas con
úlcera de estómago porque además de anticoagulantes, también intervienen en una segregación más elevada de
HCl de las células
estomacales.
Acción de los leucotrienos
Los leucotrienos juegan un papel importante en la inflamación. Existe un rol neuroendocrino para el LTC
4 en la secreción de la
Hormona luteinizante.
[38] El LTB
4 causa adhesión y quimiotaxis de leucocitos y estimula la agregación, liberación enzimática y generación de
superóxido en
neutrófilos.
[39]
El bloqueo de los receptores para los leucotrienos pueden participar en
el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como el asma (
montelukast y
zafirlukast),
psoriasis y artritis reumatoide.
Ciertas sustancias
anafiláticas comprenden los leucotrienos cisteinilos. Estos tienen un claro rol en las condiciones
fisiopatológicas tales como asma,
rinitis alérgica y otras alergias nasales, y se les ha implicado en la
aterosclerosis y enfermedades inflamatorias del
tracto gastrointestinal.
[40]
Son potentes
broncoconstrictores, incrementan la permeabilidad vascular y
vénulas post-capilares y estimulan la secreción de
moco. Son liberados por el tejido
pulmonar en sujetos asmáticos expuestos a
alérgenos específicos y juegan un papel fisiopatológico en reacciones inmediatas de
hipersensibilidad.
[39] Junto con la PGD, funcionan en las células efectoras inmunes, presentación de antígeno y activación de inmunocitos,
osteocitos y
fibrosis.
[41]
Véase también
Enlaces externos
Referencias
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- ↑ Con la excepción de Prostaciclina, la cual fue previamente clasificada con tres letras: PGI.
- ↑
A groso modo, la tercera letra indica el orden en que los eicosanoides
fueron descritos por primera vez en la literatura. Para ver diagramas de
las PG [A–H] véase Cyberlipid Center. Prostanoids. Consultado el 2007-02-05.
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- "El mismo DGLA no es capáz de ser convertido en leucotrienos (LT),
pero puede producir un derivado 15-hidroxilado que bloquea la
transforamción de ácido araquidónico en LT. El incrementar el consumo de
DGLA puede permitir que el DGLA actúe como inhibidor competitivo de las
PG de serie 2 y los leucotrienos de serie 4, suprimiendo así la
inflamación."
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- "El GLA dietético incrementa el contenido de su producto elongasa,
el ácido dihomo-gamma linolénico (DGLA), en las membranas celulares sin
cambios concomitantes en el ácido araquidónico (AA). Subsecuentemente,
al ser estimulado, el DGLA puede ser convertido por células
inflamatorias en ácido 15-(S)-hidroxi-8,11,13-eicosatrienoico y
prostaglandina E1. Ello tiene su importancia por razón de que
estos compuestos poseen propiedades tanto anti-inflamatorias como
antiproliferativas."
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