22 OCT 08 | Alergia alimentaria
El papel de la digestibilidad proteica y los antiácidos
No solo es importante el creciente número de pacientes alérgicos a los alimentos sino también la gravedad de las reacciones adversas que producen.
Dres. Eva Untersmayr, Erika Jensen-Jarolim.
J Allergy Clin Immunol 2008;121:1301-8
Bajo condiciones de metabolismo alterado o de proteínas de los alimentos reconocidas como un peligro para el sistema inmunológico, la ingestión de alimentos puede ser peligrosa para la salud. Esta intolerancia oral que conduce a reacciones hiperinmunes hacia los compuestos alimenticios se denomina alergia alimentaría. La prevalencia real de esta alergia es 3-4% de la población general, con un pico máximo hacia los 3 años de edad. No solo es importante el creciente número de pacientes alérgicos a los alimentos sino también la gravedad de las reacciones adversas que producen. Al ingerir el alimento antigénico, las personas susceptibles presentan desde reacciones locales leves (alergia oral) hasta asma o shock anafiláctico (éste con una elevada tasa de internación).
Absorción del antígeno del alimento: un delicado equilibrio entre la tolerancia oral y la inducción de las respuestas inmunológicas
El ser humano ha llegado a tener un sofisticado mecanismo de defensa contra los patógenos y evitación de las reacciones de hipersensibilidad contra sustancias extrañas como los alimentos. La mucosa intestinal cumple una función de barrera mediante sus células epiteliales (algunas de ellas especializadas para impedir la penetración del antígeno, como las células en cubilete), y el mucus. Mecanismos inmunológicos como la acción de los anticuerpos IgA secretorios y los mecanismos de regulación hacia abajo favorecen la tolerancia oral. La anergia de células T, la deleción clonal y la inducción de las células reguladoras T son inducidas en condiciones normales por las proteínas que se ingieren con los alimentos. La cantidad de antígenos que ingresa por vía oral representa un papel decisivo. A pesar de la función de barrera y control de la mucosa gastrointestinal, las proteínas inmunológicamente activas pueden ser absorbidas y distribuidas en todo el organismo. Estudios recientes han revelado que la cantidad de proteínas que entra a la circulación en forma intacta por la mucosa intestinal podría estar aumentada bajo ciertas condiciones (enfermedad celíaca no tratada; función de barrera inmadura del tracto intestinal en el período perinatal). Sin embargo, en su paso por el tracto gastrointestinal, la mayoría de las proteínas ingeridas está expuesta a un ambiente desnaturalizante y a las enzimas digestivas.
Digestión fisiológica de las proteínas de los alimentos
El alimento entra al estómago como bolo alimentario macerado, lo que provoca su distensión y el aumento de la secreción gástrica. La gastrina secretada, absorbida por la corriente sanguínea, desencadena la producción de ácido clorhídrico por las células parietales y, en menor medida, de las enzimas digestivas por las células de las glándulas gástricas. El quimo estomacal no solo queda expuesto al ácido clorhídrico, la mucina y las sales inorgánicas sino también a diferentes pepsinas, siendo las más importantes las proteasas, las que en un principio se hallan como proenzimas inactivas (zimógenos o pepsinógenos). El proceso de conversión enzimática de la pepsina a una forma activa aparece con pH bajos. Solo entonces se produce el clivaje de las cadenas proteicas. Para su actividad proteolítica, las pepsinas requieres un medio ácido entre 1,8 y 3,2 de pH. Tienen una gran especificidad contra péptidos de moléculas grandes, quedando como residuos principalmente fenilananina, tirosina y leucina. Luego, las peptonas y los polipéptidos que quedan en el quimo son liberados en el intestino delgado, donde quedan expuestos a una variedad de proteasas y peptidasas producidas y secretadas por el páncreas (tripsina, quimotripsina o carboxipeptidasas) o a las peptidasas del borde en cepillo de la mucosa intestinal. Estas enzimas, activas en medio alcalino, catalizan la digestión en aminoácidos acídicos (AAA) o péptidos pequeños de hasta 3 AAA de longitud, los que son activamente captados por los entericitos y sirven como nutrientes para el organismo humano. Esta digestión amplia produce pequeños compuestos de menos de 8 AAA, los cuales no reaccionan con cualquier estructura que intervenga en el reconocimiento y la presentación antigénicos, lo que hace que sean ignorados inmunológicamente.
Clasificación de los alergenos alimentarios
Solo las proteinas de la dieta suficientemente grandes como para provocar respuestas inmunes son alergenos alimentarios potenciales. Últimamente se ha comprobado que los epitopes proteicos reconocidos por los anticuerpos IgE son de naturaleza estructural. Sin embargo, en la exposición alérgica crónica, como en la alergia a la leche, los epítopes lineales podrías ser importantes en los estadios posteriores de la enfermedad. Por otra parte, se ha comprobado que una característica general de los alergenos es la polivalencia, los que les permite intervenir en procesos de unión cruzada, como los descritos para las proteínas de los alimentos.
En la actualidad, para analizar la digestión se hacen pruebas con líquido gástrico simulado (LGS), con el fin de caracterizar a las proteínas alimentarias e imitar el efecto de la proteólisis gástrica sobre compuestos dietarios in vitro. Con este método y sobre la base de su potencial para estimular en forma específica la formación de anticuerpos IgE se ha podido distinguir entre proteínas alimentarias alergénicas y no alergénicas, las que pueden clasificarse en: 1) proteínas clase 1 (alergenos verdaderos que desencadenan la sensibilización oral directa), siendo una de las más conocidas la b-lactoglobulina de la leche de vaca, 2) proteínas clase 2, consistentes en alergenos lábiles, los cuales son incompletos y solo pueden despertar síntomas después de una sensibilización primaria por reacción cruzada con alergenos inhalados (el polen en diversas frutas y vegetales). Por lo tanto, los resultados de estas pruebas representan situaciones de proteólisis gástrica intacta.
La creciente cantidad de plantas modificadas genéticamente que ingresa al mercado de los alimentos es un problema para las autoridades reguladoras que velan por la seguridad de los consumidores, ya que potenciales alergenos han sido previamente transferidos a los alimentos transgénicos. En 2001, la FDA (Food and Drug Administration) junto con la OMS, incorporó una metodología para probar la resistencia de los alimentos a la pepsina (exposición al LGS in vitro).
Otros experimentos han comprobado que hay alergenos potentes que son digeridos rápìdamente por las enzimas gástricas, como la leche, el pescado y las avellanas. Por lo tanto, estos alergenos que antes no eran catalogados como de clase 1 podrían seguir conteniendo fragmentos de péptidos reconocibles por las células T alergeno-específicas.
Alteración de la digestión gástrica fisiológica y patológica
Los estudios de digestión gástrica solo simulan situaciones en las cuales la producción de enzimas digestivas y la capacidad de secreción ácida del estómago están intactas. Las alteraciones del medio gástrico suelen experimentarse durante períodos de la vida, ya sea en forma fisiológica como en las personas muy jóvenes y los ancianos o como resultado de una patología gastrointestinal. Los recién nacidos tienen un pH gástrico entre 6 y 8 pero a las 48 hs de vida ya tienen un pH como en el adulto de 1 a 3 para, luego de unos días, bajar nuevamente y permanecer baja durante los próximos meses; el nivel adulto no se alcanza hasta aproximadamente los 2 años. La baja secreción ácida después de los 60 años se asocia con gastritis atrófica, enfermedad celíaca, diabetes mellitas, artritis reumatoidea y síndrome de Sjögren. Por otra parte, el objetivo terapéutico en pacientes con dispepsia, gastritis, úlcera, erosiones y reflujo (los que representan el 25 al 54% de la población occidental adulta) es elevar el pH gástrico.
Supresión ácida medicamentosa: hábitos de prescripción en todo el mundo, mecanismos de acción y posibles efectos colaterales
Los medicamentos supresores del ácido gástrico se usan cada vez con más frecuencia para el tratamiento de los trastornos dispépticos. A pesar de las grandes diferencias en sus mecanismos de acción, esos fármacos (antiácidos, sucralfato, bloqueantes de los receptores H2 e inhibidores de la bomba de protones) suprimen la secreción del ácido gástrico. A pesar de las recomendaciones de las guías basadas en evidencias claras, aproximadamente el 60% de los tratamientos supresores se inician en forma inapropiada durante la hospitalización. Es importante destacar que los agentes antiulcerosos interfieren con la función protectora de la acidez gástrica contra el crecimiento bacteriano, tanto en el estómago como en el intestino. Al pH gástrico más elevado se lo ha asociado con la neumonía en pacientes ventilados en unidades de terapia intensiva y con mayor riesgo de neumonía adquirida en la comunidad. La hipergastrinemia persistente ha sido considerada como un factor de riesgo de carcinogénesis. Hace más de 20 años se correlacionaron por primera vez los trastornos alérgicos con los dispépticos. Posteriormente se comprobó un nivel más elevado de IgE e IgE específica para alimentos en la mucosa gastrointestinal de pacientes con úlceras pépticas. En la práctica clínica, se ha informado sobre la IgE contra H. pylori y los antiácidos, siendo el tratamiento estándar la reducción del ácido combinada con antibióticos. Esto podría deberse al hecho que los compuestos con aluminio hallados en los antiácidos son adyuvantes potentes. Pero ninguno de los estudios se ocupó de analizar si la supresión ácida interfiere con la digestión proteica, ya que el consumo de fármacos antiulcerosos podría intervenir en la alergia a los alimentos.
Mecanismos de acción de los medicamentos supresores del ácido gástrico
Sustancia activa
Antiácidos
Sucralfato
Bloqueantes de receptores H2
Inhibidores bomba protones
Mecanismo de supresión del ácido gástrico
Bases débiles neutralizantes del ácido gástrico
Compuestos de aluminio que adquieren una carga (-) fuerte al liberar el aluminio, se unen a cargas (+) del entorno
Antagonistas del efecto estimulante de la histamina a través de su receptor H2 sobre las células parietales de la superficie basolateral
Bloqueante irreversible potente de la función de bomba del ácido (H1, K1, ATPasa) sobre las células parietales
La interferencia con la capacidad digestiva gástrica representa un factor de riesgo de reacciones alérgicas inducidas por alimentos
Cuando los experimentos de digestión gástrica con alérgenos de la comida de digestión lábil (pescado, leche, avellanas) se hicieron con un pH de LGS de 5, esos alérgenos permanecieron estables, aun durante 2 horas. Los experimentos de titulación revelaron que la capacidad enzimática de la pepsina contenida en el LGS fue completamente anulada cuando el pH fue llevado a 2,75 en el caso del bacalao y a 3 para las proteínas de la leche. El efecto del sistema digestivo gástrico sobre la tolerancia oral adquirida a las proteínas alimentarias administradas se dedujo de los estudios en roedores hechos hace ya 20 años pero fueron confirmados en un estudio de 152 pacientes gastroenterológicos con trastornos dispépticos. Luego de un tratamiento de 3 meses con bloqueantes H2 o inhibidores de la bomba de protones, el 25% de esos pacientes mostró IgE contra los constituyentes regulares de la dieta diaria. La sensibilización de esos pacientes fue confirmada por pruebas cutáneas 5 meses antes de suspender el tratamiento antiácido. Casi el 12% de todos los pacientes habían formado anticuerpos IgE contra aquellos alergenos alimentarios que antes no fueron interpretados como desencadenantes no sensibilizantes.
Desde el punto de vista clínico, la interferencia con la capacidad de la digestión gástrica podría también influir sobre las respuestas alérgicas en los pacientes ya sensibilizados, quienes todavía tienen la IgE unida a las células efectoras de la alergia. Algunos estudios permiten afirmar que la digestión gástrica aumenta la tolerancia a los alergenos orales.
Consecuencias clínicas y de seguridad en los consumidores alérgicos y no alérgicos
Los datos hallados en esta revisión indican que la consecuencia inmunológica o clínica luego del consumo de proteínas dietarias sensibles a la digestión depende del grado de capacidad digestiva gástrica. Si las proteínas de la comida están expuestas a las enzimas gástricas durante el tránsito digestivo, se produce su clivaje induciendo la tolerancia oral o la ignorancia inmunológica hacia las proteínas ingeridas. Sin embargo, si las proteínas persisten durante el tránsito gástrico por una mala digestión, como la que se halla en el tratamiento de supresión ácida, puede inducirse la alergia alimentaria mediada por IgE. La digestión gástrica podría también influir sobre el grado de reactividad en los pacientes ya sensibilizados. La proteólisis gástrica fisiológica disminuye mucho la capacidad alergénica de las proteínas alimentarias ingeridas, mientras que si la digestión está alterada podrían aparecer reacciones alérgicas graves a cantidades mucho más pequeñas de proteínas ingeridas.
Los datos revisados indican que el concepto actual que clasifica a los alergenos de la comida en clase 1 (alergeno alimentario verdadero) y clase 2 (proteínas alimentarias lábiles) es ambiguo y por lo tanto debe ser reconsiderado. Los autores proponen que en la terminología de la alergia alimentaria se introduzca el concepto de persistencia del alergeno, con lo que se podría predecir la seguridad de los pacientes y los consumidores.
Conceptos fundamentales e implicancias de seguridad
• Las autoridades reguladoras deberían considerar una reevaluación de las pruebas de seguridad aplicadas actualmente para los compuestos nuevos de los alimentos (por ej., los genéticamente modificados).
• Los pacientes deben saber que los niveles de umbral podrían variar en situaciones de digestión proteica alterada. Este problema también afecta los esfuerzos actuales para definir los niveles de efectos adversos no observados para los alergenos de los alimentos.
• Las recomendaciones dietarias y las pruebas de alergia repetidas de los pacientes con supresión ácida prolongada podrían evitar las reacciones alérgicas inesperadas.
Debería considerarse que las pruebas aplicadas en la actualidad para los nuevos compuestos de los alimentos no tienen en cuenta las situaciones de capacidad digestiva alterada. Por lo tanto, se deben reconsiderar los protocolos para asegurar la seguridad de los consumidores y prevenir nuevas sensibilizaciones. Por otra parte, el tratamiento antiulceroso podría alterar sustancialmente la reactividad en los pacientes con alergia a los alimentos y favorecer la aparición de efectos adversos no observados previamente. Una herramienta legal podría ser la obligación de exhibir en el envase una marcación estricta de alergenos, independientemente de la cantidad contenida en el alimento. También es importante que los pacientes sepan que deben limitar la toma de la medicación al lapso prescrito. Un modo de prevenir nuevas sensibilizaciones o de reacciones adversas a los alimentos en individuos sensibilizados sería la recomendación de colaciones durante el tratamiento antiulceroso con diagnóstico alergológicos repetidos de pacientes bajo tratamiento prolongado de supresión del ácido gástrico.
♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Especialista Medicina Interna. Docente Aut. UBA. Editora Responsable Medecina Interna.
El papel de la digestibilidad proteica y los antiácidos
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