La proteólisis inducida por la plasmina y el papel de la apoproteína(a), la lisina y los análogos sintéticos de la lisina

Matthias Rath M.D. y Linus Pauling Ph.D.

Resumen

La degradación proteolítica de la matriz extracelular por la proteasa plasmina es un mecanismo universal que determina la salud y la enfermedad humana. Bajo condiciones fisiológicas, la proteólisis inducida por la plasmina interviene en la migración celular, así como en la remodelación de los órganos. Bajo condiciones patológicas, este mecanismo se exacerba induciendo degradaciones mantenidas de la matriz extracelular. La proteólisis inducida por la plasmina es un importante mecanismo patógeno, no sólo para la proliferación del cáncer y los procesos víricos, sino también para la enfermedad cardiovascular y la mayoría de las otras enfermedades. La exacerbación de este mecanismo se caracteriza por un desequilibrio crónico entre los activadores y los inhibidores de esta vía proteolítica. La disponibilidad óptima de los inhibidores endógenos y exógenos de la proteólisis inducida por la plasmina es un importante objetivo terapéutico y fisiológico. Recientemente hemos propuesto que la apoproteína(a), la apo(a), funciona como un inhibidor endógeno de la proteólisis inducida por plasmina. Ahora proponemos que esta función de la apo(a) es también un determinante importante de la ventaja evolutiva de esta molécula. Esta función de la apo(a) puede explicar la estructura exclusiva de la molécula de apo(a) y la ventaja selectiva del kringle (estructura en esperial) IV del plasminógeno con respecto a otros kringles del plasminógeno. También proponemos que la eficacia de la apo(a) como inhibidor de la proteólisis inducida por plasmina depende del número óptimo de kringle repetidos. Esto podría explicar no sólo la relación inversa de los kringle repetidos con la velocidad de síntesis de las moléculas de apo(a), sino también la variación genética notablemente elevada de los niveles plasmáticos de lipoproteína (a), Lp(a). Entre los inhibidores exógenos de la proteólisis inducida por plasmina se cuentan el aminoácido esencial L-lisina y los análogos sintéticos de la lisina, como el ácido tranexámico. La administración nutricional o terapéutica de esos inhibidores debe inducir a un control eficaz de la degradación proteolítica del tejido conjuntivo por la plasmina. La confirmación clínica exhaustiva debe mejorar de manera significativa las opciones terapéuticas, en particular para las formas avanzadas de cáncer, las enfermedades infecciosas, entre ellas el SIDA, las enfermedades cardiovasculares y muchas otras enfermedades.

Introducción

En los últimos años, la comunidad científica internacional quedó fascinada por una proteína única del organismo humano: la apoproteína (a) [apo(a)]. En los tres decenios transcurridos desde su descubrimiento, primero se habló de la apo(a) en relación con sus efectos deletéreos sobre la salud humana, en particular en la enfermedad cardiovascular (ECV). Nosotros nunca aceptamos que la apo(a) tuviera sólo propiedades desventajosas. De acuerdo con las leyes de la evolución, la apo(a) debía tener propiedades beneficiosas que superaran con creces sus desventajas. Posteriormente descubrimos que, bajo condiciones fisiológicas, la apo(a) funciona como una proteína de adhesión, mediando la diferenciación y el crecimiento. Bajo condiciones fisiopatológicas, la apo(a) actúa fundamentalmente de sustituto del déficit de ascorbato e incrementa la estabilidad tisular compensando el deteriorado metabolismo del colágeno y promoviendo la reparación tisular (1). Además, proponemos que la apo(a) funciona como un inhibidor de los importantes mecanismos patógenos que intervienen en la proliferación de muchas enfermedades. Estos mecanismos patógenos se ven favorecidos durante el déficit de ascorbato. Uno de esos mecanismos patógenos universales es el efecto lesivo de los radicales libres de oxígeno, que es atenuado por la función antioxidante de la apo(a) en tanto que una tiol-proteína (2).

La apo(a) nos llevó también a determinar la importancia universal de otro mecanismo patógeno: la degradación enzimática del tejido conjuntivo por la proteasa plasmina. Recientemente hemos propuesto que la apo(a), en virtud de su homología con el plasminógeno, funciona como un inhibidor competitivo de la proteólisis inducida por la plasmina (3). En esta publicación describimos con más detalle el carácter universal de este mecanismo y el papel de la apo(a). La proteólisis inducida por la plasmina se ha descrito como un mecanismo patógeno para algunas enfermedades, por ejemplo, el cáncer y ciertas enfermedades víricas (4,5). En las enfermedades cardiovasculares, sin embargo, este mecanismo ha recibido poca atención o ninguna. La insuficiente comprensión del carácter universal de este mecanismo patógeno es subrayada aún más por la ausencia de un uso terapéutico amplio de la L-lisina y sus análogos sintéticos, que son inhibidores exógenos de esta vía. La ausencia de este conocimiento sigue teniendo consecuencias nocivas para la salud humana e impide a millones de pacientes recibir el tratamiento óptimo. El objetivo de esta publicación es compensar esta deficiencia y fundamentar la introducción amplia de la lisina y sus análogos sintéticos en la terapéutica clínica.

Proteólisis inducida por plasmina bajo condiciones fisiológicas

La proteólisis inducida por plasmina es un mecanismo fisiológico ubicuo de todo el organismo humano. Los macrófagos y otros sistemas celulares utilizan este mecanismo para su migración a través de los compartimientos del organismo. Segregan activadores del plasminógeno, que activan localmente el plasminógeno a plasmina. Este mecanismo hace un uso eficaz de las elevadas concentraciones sanguíneas y tisulares de la proenzima plasminógeno, que representa un enorme reservorio de potencial actividad proteolítica. La proteasa activada plasmina convierte entonces las procolagenasas en colagenasas (6) y muy posiblemente activa también otras enzimas, induciendo una degradación local del tejido conjuntivo. Esta degradación local del tejido conjuntivo prepara el camino para la migración de los macrófagos a través del organismo. Es inmediatamente obvio que este mecanismo requiere un control preciso. Por consiguiente, los macrófagos también segregan productos inhibidores, entre ellos los inhibidores de la plasmina y de la alfa2-macroglobulina, que son capaces de inactivar la plasmina y muchas otras proteasas.

El efecto proteolítico de la plasmina interviene también aumentando la permeabilidad vascular (7). Este efecto facilita la infiltración de los monocitos y otras células sanguíneas de la circulación a los lugares tisulares donde más se necesiten. Entre las condiciones fisiológicas en las que se produce proteólisis inducida por plasmina se cuentan las diferentes formas de formación y reorganización de los tejidos, como la neurogénesis, la vascularización y, con bastante probabilidad, la reparación y el crecimiento tisulares. De particular importancia es la proteólisis inducida por plasmina durante la remodulación de los órganos reproductores femeninos. Bajo estimulación hormonal, las células mamarias y uterinas segregan activador del plasminógeno y, de este modo, inician los cambios morfológicos del órgano durante el embarazo y la lactancia (4). Un ejemplo particularmente notable de la eficacia de este mecanismo es la ovulación. La hormona luteinizante (LH) y la hormona estimulante de los folículos (FSH) estimulan la segregación de los activadores del plasminógeno de las células de la granulosa (8). La degradación subsiguiente del tejido conjuntivo del ovario es una condición previa para la ovulación (figura 1a) . De igual forma, las células del trofoblasto utilizan la proteólisis inducida por plasmina para invadir la pared del útero durante la implantación del embrión en las primeras etapas del embarazo. En todas estas situaciones, la producción enzimática es transitoria y está regulada con gran precisión por hormonas y otros mecanismos de control.

Proteólisis inducida por plasmina bajo condiciones patológicas

La degradación tisular inducida por plasmina contribuye a la proliferación de la mayoría de las enfermedades, los patógenos invasores y las células defensoras del huésped, por ejemplo, los macrófagos, utilizan mecanismos similares. En muchos estados patológicos, los macrófagos se "activan". Esta activación refleja un estado particular de alerta que se caracteriza por una liberación abundante de productos de secreción. Entre estos se encuentran los metabolitos del oxígeno, las colagenasas, las elastasas y una aumento significativo de la secreción de los activadores del plasminógeno. Cualquier desequilibrio en este sistema de control lleva a una exacerbación de este mecanismo y a una continuación de la degradación del tejido. La activación crónica de los macrófagos y la ejecución de los mecanismos de control acaban induciendo a una degradación mantenida del tejido conjuntivo y una aceleración de la proliferación de la enfermedad. Por consiguiente, no carece de lógica proponer que la degradación tisular inducida por plasmina contribuye en un grado variable a la proliferación de muchas enfermedades.

En las siguientes secciones comentaremos con más detalle este mecanismo patógeno para la mayoría de las enfermedades.

Cáncer

La transformación maligna de muchas células del organismo humano lleva a una secreción incontrolada de los activadores del plasminógeno por esas células transformadas. En esta situación, la secreción de los activadores del plasminógeno no es un acontecimiento transitorio, antes bien, se convierte en un rasgo característico de la transformación maligna. La magnitud del incremento de producción del activador del plasminógeno, entre 10 y 100 veces, hace que esta enzima sea única entre los cambios bioquímicos asociados a la transformación cancerosa. Además, la secreción del activador del plasminógeno se produce con independencia del mecanismo de inducción y puede ser consecuencia tanto de virus cancerígenos como de los carcinógenos químicos. Aún más importante, la cantidad de activadores de plasminógeno segregados está asociada, en general, con el grado de malignidad (4,5). Los estudios inmunohistológicos han demostrado que la concentración de los activadores del plasminógeno en las proximidades de un tumor es mayor en los puntos donde su crecimiento es invasor (9).

Debido al destacado papel de la proteólisis inducida por plasmina en los órganos reproductores femeninos bajo condiciones fisiológicas, no sorprende que la exacerbación de este mecanismo sea particularmente frecuente en las neoplasias malignas de estos órganos. Las células cancerosas de la mama, el útero, los ovarios y otros órganos segregan continuamente cantidades aumentadas de activadores del plasminógeno, destruyen la matriz celular circundante y, así, preparan el camino para el crecimiento invasor. Estos mecanismos intervienen también en la proliferación del cáncer prostático, una de las formas más frecuentes de cáncer en los varones.

La proteólisis inducida por plasmina es también fundamental para la propagación metastásica del cáncer. Como se comentó antes, la plasmina induce un aumento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos y facilita con ello la diseminación sistémica de las células tumorales. Este mecanismo patógeno no está limitado, por supuesto, a los órganos reproductores. También se ha publicado degradación tisular inducida por plasmina para tumores del colon, el pulmón y la piel (melanoma y muchos otros (4)), lo que sugiere que la mayoría de los cánceres hacen uso de este mecanismo para su proliferación.

Enfermedades infecciosas e inflamatorias

Igual que las células transformadas en las neoplasias malignas, también se encontró que las células transformadas por virus segregan activadores del plasminógeno (4,5). Estas células activan el plasminógeno en su proximidad, por ejemplo, en el tejido pulmonar, y facilitan así la propagación local de la infección. A la vez, la plasmina incrementa la permeabilidad de los vasos sanguíneos locales y promueve con ello la propagación sistémica de la infección. No es nada ilógico que propongamos que otros patógenos también pueden hacer uso de este mecanismo durante el proceso de la infección.

Los activadores del plasminógeno desempeñan un papel importante durante la inflamación en general. La producción de los activadores del plasminógeno por los macrófagos y los granulocitos muestra una estrecha correlación con los diferentes moduladores de la inflamación. La secreción de la enzima es estimulada por el asbesto, las linfocinas y el interferón, y es inhibida por los antiinflamatorios, como los glucocorticoides. La proteólisis inducida por plasmina se ha descrito para pacientes con diversas enfermedades inflamatorias, entre ellas la artritis reumatoide crónica, la vasculitis alérgica, la enfermedad intestinal inflamatoria crónica, la sinusitis crónica, la enfermedad desmielinizante y muchas otras (4). Por consiguiente, es probable que la degradación tisular inducida por plasmina sea un mecanismo importante en el desarrollo de la enfermedad inflamatoria.

Enfermedad cardiovascular

Los macrófagos activados desempeñan un papel importante en la patogenia de la enfermedad cardiovascular (10). Una vez han sido activados, se produce una cascada similar de acontecimientos, como en muchas otras enfermedades: aumento de la secreción de los activadores del plasminógeno, activación de las procolagenasas por la proteasa plasmina y degradación del tejido conjuntivo en la pared vascular. Simultáneamente la plasmina aumenta la permeabilidad de la pared vascular, lo que produce un aumento ulterior de los monocitos y otros constituyentes plasmáticos. La perpetuación de estos mecanismos patológicos contribuye al desarrollo de las lesiones arterioscleróticas.

Este mecanismo es particularmente eficaz cuando la pared vascular está ya desestabilizada por un déficit de ascorbato. Como se ha descrito recientemente con detalle(3), esta inestabilidad es desenmascarada fundamentalmente en los lugares donde las condiciones hemodinámicas están alteradas, como las regiones de ramificación de las arterias coronarias. Por tanto, no sorprende que se detectaran mayores cantidades de los activadores del plasminógeno en esas regiones de ramificación de las arterias humanas. Además, se encontró que las lesiones arterioscleróticas en general contienen cantidades significativamente mayores de activadores del plasminógeno que la pared arterial macroscópicamente normal(11). Es un hecho llamativo que esas primeras observaciones no se hayan seguido de manera sistemática. Esta negligencia sugiere que todavía no se ha entendido por completo el carácter universal de la proteólisis no controlada inducida por plasmina para la proliferación de la enfermedad.

Apoproteína(a) - Un inhibidor de la proteólisis inducida por plasmina

En la identificación de la importancia universal de la proteólisis inducida por plasmina para la mayoría de las enfermedades fuimos guiados una vez más por la apo(a) y el aumento de su demandas, que viene reflejado por el aumento de las concentraciones plasmáticas en muchos estados patológicos. Como se comentó antes, la apo(a) ejerce una multitud de funciones bajo condiciones fisiológicas y fisiopatológicas. Aquí nos vamos a concentrar en el papel de la apo(a) como inhibidor competitivo endógeno de la proteólisis y la degradación tisular inducidas por plasmina.

La apo(a) es una glucoproteína con una estructura única. Está compuesta esencialmente de una secuencia repetitiva de estructuras kringle de gran homología con la kringle IV de la molécula del plasminógeno. El gen para la apo(a) está localizado al lado del gen del plasminógeno en el cromosoma 6. Se ha propuesto que la molécula apo(a) deriva de la molécula del plasminógeno o que los dos genes comparten un gen ancestral común (12). Hasta la fecha no se ha ofrecido explicación alguna de por qué, entre los cinco kringles del plasminógeno, es casi exclusivamente el IV el elegido por la naturaleza para componer la molécula de apo(a). Nosotros no aceptamos esta ventaja selectiva del kringle IV como una coincidencia. Proponemos que al menos una de las razones para la repetición de la estructura kringle IV en la apo(a) está estrechamente relacionada con la estructura/función del kringel en la molécula del plasminógeno.

No es ilógico que propongamos que la apo(a), en virtud de sus múltiples estructuras kringle IV, es un inhibidor competitivo de la proteólisis inducida por plasmina. Apo(a) podría intervenir en el control de esta vía sin interferir en las funciones cruciales del plasminógeno mediadas por otras estructuras kringle de la molécula de plasminógeno. Además, cuantas más repeticiones kringle IV contuviera una molécula de apo(a), tanto más eficaz sería esa isoforma de la apo(a) como inhibidor. Este concepto no sólo podría explicar la ventaja selectiva del kringle IV frente a otras estructuras kringle del plasminógeno, sugeriría también un intervalo óptimo para el número de repeticiones kringle. Por tanto, este concepto podría explicar la relación inversa observada entre el número de repeticiones kringle IV intramoleculares y la velocidad de síntesis de las moléculas de apo(a) y, por consiguiente, la gran variación en las concentraciones plasmáticas de Lp(a) determinadas genéticamente.

Una serie de observaciones proporcionan las pruebas que apoyan un papel para la apo(a) en el control de la proteólisis inducida por plasmina. Se ha demostrado que la apo(a) atenúa la fibrinólisis inducida por el activador del plasminógeno tisular e interfiere de manera competitiva en las vías inducidas por la plasmina y por el plasminógeno (revisión en 14). Además, los estudios inmunohistológicos realizados en varias enfermedades mostraron un depósito preferente de la apo(a) en el lugar de mayor demanda de un control de la proteólisis inducida por plasmina. En varios centenares de muestras vasculares que representaban diversos grados de enfermedad cardiovascular, se encontró que la apo(a) estaba localizada en el subendotelio, muy posiblemente contrarrestando el aumento de la permeabilidad endotelial. En las lesiones ateroscleróticas avanzadas, la apo(a) se encontraba preferentemente alrededor del núcleo de la lesión, en particular en sus bordes (15), los lugares principales donde tienen lugar los procesos de reparación crónica. En un estudio morfológico exhaustivo realizado en diferentes formas de cáncer, se encontró que la apo(a) estaba depositada en la proximidad del proceso canceroso (Dr. A Niendorf, comunicación personal). Los dos estudios se llevaron a cabo con los mismos anticuerpos monoclonales, que no experimentaban reacción cruzada con el plasminógeno. Hay otra publicación previa donde se indica el depósito de la apo(a) en la microvasculatura de los procesos inflamatorios(16). Prevemos que también se encontrará que la apo(a) desempeña un importante papel en la contención de las enfermedades infecciosas, entre ellas el SIDA. El papel de la apo(a) como inhibidor competitivo de la proteólisis inducida por plasmina no se limita a los estados patológicos. También se observó un aumento de la demanda de apo(a) durante el período de transformación del útero en las primeras etapas del embarazo (17).

En resumen, se sugiere que la apo(a) es un elemento importante en el sistema de control endógeno de la proteólisis inducida por plasmina. La apo(a) puede respaldar a la antiplasmina y a otros inhibidores endógenos de esta vía, en particular durante la activación crónica de este mecanismo. Además de los inhibidores endógenos de la degradación tisular inducida por plasmina, hay también inhibidores exógenos. La importancia universal del mecanismo patógeno descrito aquí sugiere inmediatamente el gran valor de esos inhibidores exógenos en el tratamiento de muchas enfermedades.

Uso terapéutico de la lisina y de los análogos sintéticos de la lisina

La lisina, un aminoácido esencial, es el inhibidor natural más importante de esta vía. La lisina puede inhibir la proteólisis inducida por plasmina al ocupar los sitios de unión a la lisina de la molécula del plasminógeno. Dado que la lisina es un aminoácido esencial, su disponibilidad no está regulada endógenamente. Una ingestión insuficiente de lisina en la dieta produce déficit de este aminoácido y, con ello, debilita las defensas naturales contra este mecanismo patológico. Además, la activación crónica del plasminógeno por las células cancerosas, las células víricamente transformadas o los macrófagos induce un déficit de lisina relativo añadido y con ello una aceleración de la enfermedad subyacente. Se ha demostrado el valor terapéutico de la lisina para una variedad de enfermedades, entre ellas las enfermedades víricas (18), y recientemente en combinación con el ascorbato para la enfermedad cardiovascular (19).

Los análogos sintéticos de la lisina, como el ácido epsilon-aminocaproico, el ácido para-aminometilbenzoico y el ácido trans-aminociclohexanoico (ácido tranexámico) son potentes inhibidores de la proteólisis inducida por plasmina. Estas sustancias, en concreto el ácido tranexámico, se han utilizado de manera satisfactoria en el tratamiento de una variedad de estados patológicos, como el angiohematoma, la colitis ulcerosa y otros. Los resultados más notables publicados procedían del tratamiento del cáncer de mama (20) y de ovarios (21) en etapas tardías, y también del cáncer de otros orígenes (22). Recientemente hemos sugerido el uso terapéutico de los análogos sintéticos de la lisina para la reducción de las placas de ateroma (3).

Sobre la base del trabajo presentado aquí, deben iniciarse sin demora estudios clínicos exhaustivos para establecer el papel fundamental de la lisina en la prevención y el tratamiento de diversas enfermedades. Se ha descrito que una ingestión diaria de 5 gramos de lisina y más (19,23) carece de efectos secundarios. En función de estos alentadores resultados terapéuticos con ácido tranexámico, en particular en la inhibición y la reducción del cáncer en etapas tardías, estas sustancias deberían someterse a un estudio extensivo para su introducción amplia en la terapéutica clínica, sobre todo para las formas avanzadas de cáncer, la ECV y el SIDA.

Una posible explicación de porqué esto no ha ocurrido ya puede deberse al argumento de que esas sustancias pueden inducir complicaciones de la coagulación. Sin embargo, se trata de inhibidores de proteasa e inhiben no sólo la fibrinólisis, sino también la coagulación (24). Además, el ácido tranexámico se ha estado administrando durante muchos años sin complicaciones clínicas (25). Hemos propuesto que el riesgo de complicaciones hemostáticas se reducirá aún más con una si se combinan estos compuestos con el ascorbato y otras vitaminas con propiedades anticoagulantes (3).

Esta consideración médica no es, sin embargo, sólo la razón de porqué estos compuestos no se utilizan con mucha más frecuencia y porqué millares de pacientes siguen todavía privados de un tratamiento óptimo. Hay también un factor económico. La protección mediante patente es un principio que guía a cualquier compañía farmacéutica en el desarrollo y la comercialización de un fármaco. La lisina, como muchos otros nutrientes, no es patentable y las patentes para los análogos sintéticos de la lisina aprobados clínicamente, entre ellas la del ácido tranexámico, han vencido. La negligencia en la utilización de esas sustancias puede ser explicable desde el punto de vista económico; desde la perspectiva de la salud humana no hay justificación para este retraso.

Conclusión

Hemos descrito aquí la proteólisis inducida por plasmina como un mecanismo patógeno propagador del cáncer y las enfermedades cardiovasculares, inflamatorias y de muchos otros tipos. La degradación tisular inducida por plasmina bajo condiciones patológicas constituye una exacerbación de un mecanismo fisiológico. Se sugiere que la apo(a) funciona como un inhibidor endógeno competitivo de esta vía. En función de la ventaja selectiva de la apo(a) en la evolución del ser humano, no resulta sorprendente que la apo(a) nos condujera al camino de reconocer la importancia universal de este mecanismo patógeno. La ulterior confirmación clínica del valor terapéutico de la lisina y sus análogos sintéticos puede proporcionar nuevas opciones de tratamiento eficaz para millones de personas. Predecimos que el uso de la lisina y sus análogos sintéticos, en particular en combinación con el ascorbato, inducirá a un avance fundamental en el control de muchas formas de cáncer y de enfermedades infecciosas, entre ellas el SIDA, así como otras muchas enfermedades.

Agradecimientos

Agradecemos a la Dra. Alexandra Niedzwiecki sus útiles comentarios, a Rosemary Babcock sus servicios bibliográficos, a Jolanta Walechiewicz su ayuda gráfica y a Martha Best y Dorothy Munro su ayuda en secretaría.

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